創薬アドベントカレンダー2023ウェット版12/14 #souyakuAC2023 『マジックメチルを狙って入れる_その2』 低分子創薬のTIPS紹介。活性向上に寄与していないので正確にはマジックメチルではないが・・・。 塩野義さんと小野薬品さんによる「反応を制御する」メチル基の導入。 azarashi-panda.hatenablog.com/entry/2023/12/…

創薬アドベントカレンダー2023ウェット版12/24 #souyakuAC2023 『阻害剤を分解剤に変える』 Novartis社とUCBのノムラ教授の共同研究。標的タンパクリガンドの溶媒露出部位に3-ベンゾイルアクリルアミドを付けると標的タンパク分解誘導剤になる。 Merry Christmas Eve! azarashi-panda.hatenablog.com/entry/2023/12/…

『lncRNAを狙う低分子創薬』 RNA-タンパク質間相互作用を阻害する低分子の取得。大きな標的(lncRNA)に対してタンパク質と相互作用する部分配列に絞って高次構造を予測してVirtual Screening。多様な機能を持つ標的を狙うときは分解より阻害したい部分だけ抑えた方が良いかも？ azarashi-panda.hatenablog.com/entry/2024/02/…

『マジックメチルを狙って入れる_その３』 置換基導入によるInduced fitを狙った低分子創薬。メドケムが参考にしたい丁寧なアプローチで、エルビテグラビルやトラメチニブ、エナロデュスタットと新薬を出し続けているJTさんの創薬力の高さが窺い知れると思う。 azarashi-panda.hatenablog.com/entry/2024/02/…

『やることは変わらない』 一昨年巷を賑わせたMerckさんの環状ペプチドMK-0616創出の経緯。大きな構造に圧倒されるが、ヒットペプチドからMK-0616取得までのメドケムアプローチは、低分子創薬と変わらない。中外さんと違ってN-メチルアミノ酸が入っていない。プロリンはある。 azarashi-panda.hatenablog.com/entry/2024/03/…

『低分子でいく』 ペプチド模倣技術を有するPRISM Biolab社による環状ペプチドの低分子化。個人的には極性アミノ酸が重要と考えており、ペプチド模倣低分子(と元の環状ペプチド)は、疎水性アミノ酸を中心に構成される中外さんの膜透過性環状ペプチドとは棲み分けされるかも。 azarashi-panda.hatenablog.com/entry/2024/04/…

『結合が裏返る』 Novartis社のDocking Studyと実際のX線結晶構造解析で化合物の結合様式が180°反転していた。 また、大正製薬の誘導体展開で六員環を七員環に変換するとX線結晶構造解析で結合様式が180°反転していた。 構造確認は大事。 azarashi-panda.hatenablog.com/entry/2024/06/…

『逃げ道“も”消す』 Kymera社とNurix社それぞれのPROTACの報告。標的タンパクが複数の機能を持つ場合は阻害より分解が良い。今回はCRBNリガンドの特性を利用してエスケープメカニズム/耐性株の原因も取り除いた。リンカーに塩基性の導入が経口化のカギかも。 azarashi-panda.hatenablog.com/entry/2024/09/…

『塩基性を立体的に調節したいrevised』 2年前の記事に追記。 前の記事でPROTAC経口化のカギはリンカーにアミノ基を導入・調節することかもと述べた。ではアミノ基の調節はどうすれば良いか。電子吸引性基の導入が一般的だが立体障害によっても調節可能。ただし予測は難しい。 azarashi-panda.hatenablog.com/entry/2024/10/…

創薬アドベントカレンダー2024ウェット版12/1 #souyakuAC2024 『創って壊す』 AZ社の中枢移行KRAS G12C阻害剤。他社化合物を元に環化した後、中枢移行性を上げるために環を壊して(分子量とPSAを減らして)Efflux ratioを改善。ERはMDR1/BCRPダブル発現MDCK細胞で評価。 azarashi-panda.hatenablog.com/entry/2024/11/…

創薬AdventCalendar2024(wet)12/9 #souyakuAC2024 二番手 三番手の手 Kymera社のPROTAC報告。副作用回避のためCRBNリガンドのIMiDs機能を構造変換で除去。経口吸収のため活性に重要な官能基除去。もちろん阻害活性激減したがEfflux ratio改善で経口吸収化。しかも分解活性向上 azarashi-panda.hatenablog.com/entry/2024/12/…

創薬AdventCalendar2024(wet)12/15 #souyakuAC2024 転生したらブロックバスターだった件 Bayer社のVardenafilは特許抜け、RivaroxabanやBAY2413555は特許抜け過去テーマの化合物が活かされた好例 (たぶん)。特にRivaroxabanは1兆円を超えるブロックバスター。過去の蓄積大事。 azarashi-panda.hatenablog.com/entry/2024/12/…

創薬AdventCalendar2024(wet)12/25 #souyakuAC2024 分布容積 古い論文ですがPfizer社によるVdのPerspective。Vdは半減期や投与頻度の要因となる動態パラメータ。塩基性化合物は高い。疎水性の影響も受けるが、中外のLUNA18は非常に高いcLogPだがVdは0.96-2.6 L/kgしかない。 azarashi-panda.hatenablog.com/entry/2024/12/…

小さくても大きい Mersana社によるSTING作動薬をペイロードとしたADCの報告。ペイロードのcLogPを下げてin vivo薬効改善、リンカーを分岐させて親水性付与でPK等改善。ADC全体からすれば分子量の割合は大きくなさそうだが影響は大きい。ADCに合わせた化合物の最適化重要。 azarashi-panda.hatenablog.com/entry/2025/02/…

結合の間合い Servier社によるKEAP1阻害剤の報告。2-SulfonylthiazoleがKEAP1 Cys151残基と共有結合形成。高選択性の理由はwarheadの反応性が低く、複合体形成してCysが近傍にないと反応しづらいことかも。Julia試薬に似ており、骨格に共有結合性を付与するデザイン可能かも。 azarashi-panda.hatenablog.com/entry/2025/03/…

微差は大差 Galapagos社によるTYK2選択的阻害剤GLPG3667創出。 イミダゾピリジン骨格の窒素の位置を変えるとJAK1/TYK2選択性が大幅改善。シアノ基の位置がズレたことが原因と考察。C-C結合長およびC-N結合長の微差が大きな差につながった・・・？ azarashi-panda.hatenablog.com/entry/2025/04/…

そばに隠れる AZ社による中枢移行PARP1阻害剤AZD9574創出の経緯。前回紹介したGalapagos社に続いて窒素ホッピングが大きな変化をもたらした事例。今回は窒素を移動させることでeffluxが大幅改善。立体障害や塩基性の影響か・・・？MDR1/BCRPダブル発現MDCK細胞を使用。 azarashi-panda.hatenablog.com/entry/2025/04/…

いいとこ取りの双生イオン Novartis社による非共有結合性WRN阻害剤HRO761の創出。分子量702と大きいがヒドロキシピリミジン部分が双生イオンとなり脂溶性を下げつつ良好な細胞膜透過性を有している。PROTACなど中分子に適用できる？ azarashi-panda.hatenablog.com/entry/2025/05/…

理解をこえる Nurix社のNX-5948は、MDCK-MDR1評価で低い膜透過性と高いEfflux ratioを示すも、中枢移行性を持ち、中枢疾患モデルや患者に薬効を発揮。原因は特定できないが、トランスポーターやトランスサイトーシスによる輸送が考えられる・・・かもしれない。誰かおしえて。 azarashi-panda.hatenablog.com/entry/2025/06/…

メドケムの可能性 4年前の記事を改訂。Gilead社のGS-6207はカプシドタンパク質間相互作用を阻害ではなく逆に促進して奇形カプシドを形成し抗ウイルス活性を示す。宿主因子と競合する部位に結合し、耐性化しづらいかも。物性が悪い点を逆手に取り懸濁液の皮下投与で6カ月持続。 azarashi-panda.hatenablog.com/entry/2025/07/…